Pubertad retrasada.

Pubertad retrasada.

L. Moreno-Aznar, L. Ibáñez-Toda.


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La pubertad retrasada se define como la ausencia de síntomas y signos de pubertad a un a edad en la que mayoría de los niños ya la presentan. Puede hablarse de pubertad retrasada en el varón cuando a los 14 años el volumen de los testículos es menor de 4 mL y en la niña si a los 13 años aú n no se ha iniciado el desarrollo mamario. También se considera que la pubertad está retrasada cuando los cambios puberales, aunque iniciados en el momento adecuado, se detienen en su progresión y no alcanzan el estadio final en el tiempo normal. En el varón, el desarrollo genital debe completarse en un plazo máximo de cinco años y en la mujer la menarquia debe aparecer dentro de los cinco años que siguen al inicio del desarrollo mamario. Cuando la falta de desarrollo sexual no es un simple retraso, sino la expresión de un trastorno permanente, se habla con mayor propiedad de infantilismo sexual o hipogonadismo.

Las causas de pubertad retrasada se pueden clasificar en cinco grandes grupos: retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP), retraso puberal secundario a enfermedades crónicas, retraso puberal por fallo hipotálamo-hipofisario, retraso puberal por fallo gonadal primario y retraso puberal asociado a síndromes polimalformativos. Todas ellas se describen a continuación.

• Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP).

Se considera una variante normal, fisiológica, del patrón de crecimiento y maduración humano. Los adolescentes que la presentan no padecen ninguna enfermedad, simplemente representan la cola de la curva gaussiana de distribución normal de una variable biológica: la edad de comienzo de la pubertad. Este trastorno, o mejor, este patrón de maduración, ha recibido diversas denominaciones: "cronopatía", "retraso pub eral simple", "retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad", etc.

El RCCP es muy frecuente, aislado o asociado a talla baja familiar constituye el motivo más frecuente de consulta por talla baja y por retraso puberal. El número de varones que consulta es muy superior al de niñas. Existe una maduracion biológica lenta determinada genéticamente. El retraso en la reactivación del eje neuroendocrino hipotálamo-hipófiso-gonadal se atribuye a un retraso en la aparición de las señales metabólicas periféricas que normalmente activan este eje. Los niveles periféricos de esteroides gonadales permanecen bajos y ello parece ser la principal causa de retraso del crecimiento.

• Cuadro clínico.

Antecendentes familiares: el padre, la madre o ambos han seguido el mismo patrón de crecimiento y maduración. El padre señala que se afeitó tarde o que incluso creció haciendo el servicio militar. La madre tuvo una menarquia tardía, a los 15 o más años.

Patrón del crecimiento característico: la longitud y el peso al nacer son, habitualmente, normales. Durante los 12-18 primeros meses la velocidad de crecimiento también suele ser normal. Desde entonces hasta los 3-4 años la velocidad de crecimiento disminuye y el percentil de la talla del niño cae a las proximidades del percentil 3. Cuando el retraso de maduración es intenso y existe talla baja familiar, la talla puede situarse próxima al percentil 1 (unas 3,0 DE por debajo de la media para la edad). Desde los 3-4 años hasta el período prepuberal la velocidad de crecimiento es normal de modo que el percentil de la talla no disminuye. En los años que preceden al estirón puberal, se produce una disminución intensa de la velocidad de crecimiento (véase caps 13.1 y 13.2). Esta "depresión prepuberal", que también e presenta en niños sanos, es particularmente intensa y la velocidad de crecimiento puede ser de unos 2,0 cm/año. En esta época es cuando la talla del paciente se aleja más de la talla media de la población general. El estirón del crecimiento puberal se inicia unos 2-4 años más tarde que en los niños con maduración normal y ocurre cuando la edad ósea es de unos 11 años en las niñas y unos 12 años en los varones. Este estirón es menos intenso que el de los niños que inician la pubertad a una edad normal, compensando, así, el mayor número de años de crecimiento prepuberal y la talla final se alcanza unos dos o tres años más tarde que en la población general.

Retraso de la maduración ósea: la maduración ósea está retrasada unos 2-3 años y es paralelo al del crecimiento.

Retraso puberal: es intenso, de unos 2-4 años, pero no exremo, de modo que se debe dudar del diagnóstico de RCCP si la pubertad no se ha iniciado a los 13 años en la chica o a los 15 en el varón. La pubertad suele progresar más lentamente que en los niños en que comenzó en el momento apropiado.

Repercusión psicológica: el paciente se subestima y tiene una pobre imagen de sí mismo. Como consecuencia se deprime y aparecen trastornos emocionales y de comportamiento. Son posibles irritabilidad, agresividad y aislamiento, evitando las situaciones en que el retraso de su desarrollo somático y sexual van a ser más evidentes. No es raro que se afecte negativamente el rendimiento escolar. Esta repercusión psicológica es, en general, más intensa en el sexo masculino.

Disminución de la masa ósea: estos niños pueden presentar, ya antes del inicio de la pubertad, una masa mineral ósea reducida y los adultos jóvenes que padecieron este trastorno presentan osteopenia, que no tiene tendencia a disminuir con el tiempo y ello supone un riesgo aumentado de fracturas por osteoporosis en la edad adulta.

Evolución: espontáneamente el trastorno "se cura". Aparece la pubertad y el estirón puberal. Existe el riesgo de algunas secuelas: 1) reducción de la talla definitiva, inferior en algunos centímetros a la talla genética familiar; 2) desproporción corporal durante el largo período prepuberal las extremidades crecen más que el tronco y puede quedar como secuela una relación segmento superior/segmento inferior reducida; 3) la adquisición de la masa ósea total es baja como se ha dicho; y 4) problemas psicológicos ya citados.

Diagnóstico: es habitualmente fácil. La historia familiar y personal, la ausencia de síntomas, la normalidad de la exploración clínica, y el paralelo retraso de la maduración ósea y de la talla, permiten asentar el diagnóstico sin recurrir a investigaciones endocrinológicas. El diagnóstico diferencial se plantea, fundamentalmente, con el hipogonadismo hipogonadotropo aislado. En estos casos el test de agonistas de GnRH suele ser discriminativo.

Tratamiento: la medida fundamental es tranquilizar al paciente y a su familia. Sólo en los casos con problemas psicológicos importantes y conducta social alterada, puede recurrirse al empleo de esteroides sexuales durante 4 a 6 meses como máximo, lo suficiente como para que se inicien los cambios puberales, estando especialmente indicados en varones con edad cronológica superior a 14 años, un retraso en la maduración ósea mayor de 2 años y un desarrollo sexual en estadios I o II de Tanner. Se aconseja una dosis de oxandrolona de 0,05-0,1 mg/kg/día VO, en ciclos de tres a seis meses. A dosis correctas acelera significativamente la velocidad de crecimiento y la maduración ósea, adelanta la pubertad y no parece afectar negativamente a la talla definitiva.

Retraso puberal secundario a enfermedades crónicas: prácticamente todas las enfermedades crónicas, si son de suficiente gravedad y duración, repercuten negativamente sobre el crecimiento y la maduración. Estos retrasos secundarios son cada día más frecuentes.

Habitualmente el retraso puberal es un síntoma menor dentro del cuadro clínico propio de la enfermedad causal. El patrón de crecimiento y de maduración es característico: cuando el proceso causal surge antes de la pubertad la velocidad de crecimiento disminuye intensamente, la talla "cae" a percentiles cada vez más bajos alejándose del percentil que venía siguiendo previamente y la maduración ósea también se retrasa; si el proceso causal desaparece, la velocidad de crecimiento vuelve a acelerarse por crecimiento recuperador o catch-up y la talla vuelve al percentil que ocupaba previamente. Cuando el proceso causal surge en el curso mismo del desarrollo puberal, el estirón puberal es lento y los cambios puberales se detienen o incluso regresan; si el proceso causal cesa, la velocidad de crecimiento se acelera y los cambios de la pubertad se vuelven a poner en marcha. El grado de recuperación, total o parcial, depende del momento en que actúa el proceso responsable, de su duración, de su intensidad y de las características de la enfermedad causante. El peso suele estar reducido, de modo que los pacientes, además de tener retraso puberal son, en general, bajos y delgados. La maduración ósea está, generalmente, retrasada, de forma paralela al retraso de talla y esto es lo que permite el crecimiento recuperador.

• Retraso puberal por fallo hipotálamo hipofisario.

Hipogonadismo hipogonadotropo.

La pubertad no aparece debido a una producción insuficiente de gonadotropinas para la edad. Se incluyen en este grupo únicamente a los pacientes en los que el déficit de gonadotropinas, sea congénito o adquirido, tiene carácter permanente.

Etiología y patogenia: desde un punto de vista fisiopatológico el déficit puede ser de origen hipotalámico (falta la GnRH) o hipofisario (la producción hipotalámica de GnRH es normal, pero la respuesta hipofisaria está alterada). Cuantitativamente el déficit puede ser total (la producción de las hormonas es nula), o bien parcial (la producción está disminuida o está alterada su normal pulsatilidad). Por otra parte, a veces el déficit de gonadotropinas es aislado (faltan únicamente las gonadotropinas) y otras veces el déficit afecta a varias hormonas hipofisarias (panhipopituitarismo total o parcial).

Desde un punto de vista etiológico hay formas congénitas (esporádicas o familiares) y formas adquiridas (tumores, traumatismos, etc.). En las formas congénitas se distinguen unas en las que la disfunción hipofisaria, única o múltiple, es la causa de toda la sintomatología, y otrs en las que el hipogonadismo forma parte de un cuadro sindrómico más complejo (síndromes de Kallman, Prader-Willi, Laurence-Moon, Biedl-Bardet y Lynch). Las formas adquiridas son secundarias a tumores, infecciones , traumatismos, radioterapia y cirugía. Habitualmente cursan con déficits hormonales múltiples y con síntomas de la lesión causal. Entre los tumores el más frecuente es el craneofaringioma, pero otra veces son gliomas, astrocitomas y pinealomas.


Cuadro clínico.


Síntomas de hipogonadismo: antes de la pubertad el crecimiento y la maduración ósea son normales y habitualmente no existen signos de hipogonadismo; sin embargo, en algunos varones se observan genitales hipoplásicos: criptorquidia bilateral y micropene y en algunas niñas hipoplasia de labios menores. Al llegar la edad puberal llama la atención la falta o escasez de desarrollo sexual, aunque puede aparecer vello pubiano, debido a los andrógenos suprarrenales. Pasada la edad puberal no se cierran los cartílagos de crecimiento, el paciente toma proporciones eunucoides, la relación entre el segmento superior y segmento inferior está reducida y la envergadura o distancia entre la punta de los dedos medios, estando los brazos extendidos, está aumentada. Se pueden encontrar síntomas debidos a la deficiencia de otras hormonas hipofisarias (GH, TSH, ACTH, ADH) y de disfunción hipotalámica (obesidad, somnolencia, trastornos vasomotores).

Síntomas relacionados con la etiología: a veces ocupan el primer plano clínico los correspondientes a un tumor, una infección, o bien los propios de síndromes en los que el hipogonadismo es un sintoma básico.

Exámenes complementarios: la determinación de gonadotropinas basales (LH, FSH) es poco fiable para el diagnóstico de pubertad evolutiva en los estadios iniciales, a excepción de que se determinen por métodos ultrasensibles. Prueba del estímulo con GnRH: mientras que en los hipogonadismos hipofisarios las gonadotropinas no se elevan, en los hipotalámicos la elevación es escasa o nula. Con frecuencia en estos últimos la estimulación previa y prolongada con GnRH consigue positivizar o aumentar una respuesta inicialmente negativa, ya que el déficit prolongado de GnRH afecta secundariamente a la capacidad funcional de la hipófisis. En algunos niños con retraso constitucional de la pubertad el estímulo con GnRH proporciona una curva plana, por lo que sólo con esta prueba no se puede hacer el diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotropo. Test de agonistas de GnRH (acetato de leuprorelina, 500 µg 1 dosis subcutánea): a diferencia de lo que ocurre en el retraso cosntitucional de la pubertad, no se produce elevación de las gonadotropinas ni de los esteroides gonadales. Esteroides gonadales (T y estradiol): hay falta de elevación una vez la edad ósea ha alcanzado la edad en que se produce la pubertad. Prueba de estímulo con hGC: es muy útil en varones, dando una respuesta inferior a la normal, aunque claramente superior a la que se observa en los hipogonadismos de origen gonadal. Andrógenos suprarrenales (dehidroepiandroterona y androstendiona): los niveles son normales, correspondiendo a la edad ósea del paciente, siempre que no exista déficit asociado de ACTH.

Diagnóstico: interesa aclarar: a) si se trata de un hipogonadismo hipogonadotropo: antes de la edad puberal sólo la falta de elevación de las gonadotropinas tras GnRH o agonistas de GnRH y la escasa respuesta del testículo a la hGC permitirá este diagnóstico; después de la edad puberal la clínica (falta de desarrollo sexual, talla normal o alta, proporciones eunucoides, etc.) será orientativa, pero el diagnóstico lo confirmará el laboratorio; b) existencia de otros déficit hipotálamo-hipofisarios asociados: se deben buscar síntomas o alteraciones analíticas propios de estos déficit; c) carácter congénito (idiopático) o adquirido del trastorno: la anamnesis, la clínica y la radiología, orientarán sobre ello.

Terapéutica: en las formas adquiridas (tumores, infecciones, etc.) el tratamiento es etiológico, si bien éste no suele corregir el déficit de gonadotropinas. Cuando existen otros déficit hipofisarios asociados, es preciso el tratamiento sustitutivo. En todos los casos, debe hacerse tratamiento sustitutivo:

1. Nivel hipotalámico. En hipogonadismos hipotalámicos la administración pulsátil de GnRH (Fertiral®, viales de 1000 µg) induce la maduración sexual completa con fertilidad; dosis de 10-25 µg/kg en un minuto, administradas cada 90-120 minutos mediante una bomba de infusión portátil.

2. Nivel hipofisario. Ls gonadotropinas son útiles, tanto en los hipogonadismos hipotalámicos, como en los hipofisarios. Se utilizan la hGC (gonadotropina coriónica humana), que tiene actividad LH, la hMG (gonadotropina menopáusica humana), que tiene actividad FSH, y la FSH sintética. Puede emplearse con dos objetivos: a) obtener desarrollo sexual: administración de hGC (2.000-2500 UI 3-7 días) a varones; la administración a mujeres es peligrosa pues favorece la formación y ruptura de quistes foliculares; b) fertilidad: se han propuesto diversas pautas. Para la fertilidad masculina: primera fase de 2.500 UI de hGC x 2-3 veces semana durante 6-8 semanas, a continuación una segunda fase de 500 UI de hGC además de 75 UI de FSH tres veces por semana. Para la fertilidad femenina: primera fase: 75 UI de hMG cada 24-48 horas durante 10-14 días seguida de una segunda fase en que se inyectan 5.000 UI de hGC. Se monitoriza el tratamiento mediante determinaciones diarias de estradiol y controles ecográficos del tamaño folicular.

3. Nivel gonadal: los esteroides gonadales son muy útiles en los dos sexos. Constituyen la medida terapéutica de elección en los tratamientos prolongados. En el varón se administra testosterona. Los preparados, como el enantato de T 100 mg/mes, permiten una evolución armónica del crecimiento y la virilización. En los varones jóvenes conviene asociar a la T una dosis semanal de 2.500-5.000 UI de hGC a fin de desarrollar en algún grado los testículos. En la chica se administrarán estrógenos. Se hará un tratamiento inicial con etinilestradiol a dosis de 0,005 mg/día durante 6 meses. A continuación se hacen ciclos de 4 semanas: las dos primeras semanas la paciente toma etinilestradiol 0,01 mg/día la tercera semana, además del estrógeno, toma un progestágeno, por ejemplo, medroxiprogesterona a dosis de 5,0 mg/día, la cuarta semana no se hace ningún tratamiento y durante ella se produce la menstruación. Después del segundo año y cuando la maduración sexual sea completa, el tratamiento anterior se puede sustituir por un preparado estrógeno-progestágeno de baja dosificación, o se pueden administrar los estrógenos por vía transdérmica, en forma de parches.

• Retraso puberal por fallo gonadal primario. Hipogonadismo hipogodanotropo.

La clínica de las formas congénitas es muy variable en la época prepuberal y en las formas menos grave los varones se presentan como criptorquídicos bilaterales o con testículos muy pequeños en el escroto, mientras en las mujeres la alteración gonadal suele pasar inadvertida. En las formas graves en los varones pueden existir, ya en el momento del nacimiento, signos más o menos intensos de intersexualidad. Al llegar la edad puberal el desarrollo sexual falta o es insuficiente en ambos sexos. Pueden estar presentes síntomas propios de la afección causal.

En los exámenes complementarios es característica la existencia de niveles muy elevados de gonadotropinas basales, especialmente la FSH, evidentes antes de los 5 años y después de los 10. Entre los 5 y 10, los valores son altos o se encuentran en el límite superior de la normalidad. Cuando no existe agenesia gonadal, sino disgenesia, los niveles altos se observan sólo pasada la edad puberal. Los esteroides sexuales son permanentemente bajos (la asociación de gonadotropinas elevadas y esteroides sexuales bajos es patognomónica de lesión gonadal) y el estímulo con hGC no eleva la T, lo que tiene gran interés diagnóstico en la edad prepuberal.

Formas congénitas.

Comunes a ambos sexos: se conocen en la actualidad diversas afecciones hereditarias, debidas a mutaciones de los receptores de las gonadotropinas o a resistencia periférica a los estrógenos o a los andrógenos en las cuales falta la producción o la acción periférica de los esteroides sexuales.

Propias del sexo masculino: son variadas e incluyen: a) síndrome de Klinefelter y variantes; b) anorquia: la ausencia de ambos testículos en varones cromosómicamente normales (XY) y con genitales masculinos normales señala que los testículos existieron inicialmente y que su desaparición ocurrió después del tercer mes de la gestación (testículos evanescentes). La etiología es desconocida y se piensa en una alteración vascular. El único síntoma que estos pacientes presentan antes de la edad puberal es la ausencia de testículos en el escroto y pueden ser considerados como criptorquídicos bilaterales. Después de la edad puberal aparece todo el síndrome clínico del eucunoidismo; c) síndrome de testículos rudimentarios: muy raro y mal definido, tratándose de pacientes con disgenesia parcial de los testículos (insuficiente desarrollo de los túbulos seminíferos, fibrosis intersticial y células de Leydig más o menos visibles), desarrollo genital in suficiente (testículos pequeños en posición alta, hipospadias y micropene) y, al llegar la pubertad, desarrollo sexual escaso. El cariotipo a menudo es normal 46XY, más rara vez muestra mosaicos 45XO/46XY o alteraciones del brazo corto del Y.

Propias del sexo femenino: Incluyen: a) síndrome de Turner; b) disgenesia gonadal pura. Se caracteriza por fenotipo femenino normal sin rasgos turnerianos, gónadas ausentes o rudimentarias, falta de desarrollo puberal, cariotipo 46XX o 46XY, y gonadotropinas elevadas. Los pacientes con agenesia gonadal XX, forma extrema de disgenesia gonadal, tienen talla normal o baja y genitales internos femeninos; existen casos con sordera congénita y es posible la asociación con anosmia. Los pacientes con disgenesia gonadal XY tienen la misma sintomatología, pero la talla suele ser alta y presentan discretos síntomas de acción androgénica; en estos pacientes está siempre indicada la gonadectomía, porque existe peligro de malignización gonadal; c) síndrome de ovarios rudimentarios: son pacientes con fenotipo femenino normal, cariotipo 46XX y ovarios displásicos. Se manifiesta con signos de hipofunción ovárica, amenorrea primaria o secundaria después de meses o años. Hay formas esporádicas y familiares; d) déficit de la biosíntesis de estrógenos: las pacientes con déficit de 17-hidroxilasa tienen bloqueada la biosíntesis de los estrógenos y del cortisol, pero no la de los mineralcorticoides, que están aumentados por el estímulo del ACTH. Clínicamente se manifiesta con un cuadro de hipertensión arterial, con hipokaliemia e hipernatremia, y falta de desarrollo sexual.

Síndromes polimalformativos con hipogonadismo: en numerosas y variadas cromosomopatías, empezando por el síndrome de Down, existe hipogonadismo. El mecanismo patogénico es variado: en unos casos se debe a deficiencia de gonadotropinas, en otros a lesión gonadal primaria, en otros existe alteración a nivel neurológico y gonadal y, finalmente, en algunos casos se desconoce.

Formas adquiridas: la sintomatología es muy variable y depende del momento en que se produjo (si aparece después de la pubertad no aparece impuberismo, pero sí involución sexual), de la importancia de la lesión gonadal (abolición total o parcial de las funciones endocrinas y gametogénicas) y de la etiología (tumores, infecciones). El tratamiento consiste en la administración de esteroides sexuales, con lo que se consigue un aceptable desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Esta medicación no debe hacerse hasta que la edad ósea sea superior a 11 años en niñas y a 13 años en varones. Los preparados y dosis aconsejables se han considerado a propósito del hipogonadismo hipogonadotropo. En los varones, se puede proponer, al llegar la pubertad, una prótesis escrotal, que simule la existencia de testículos.




REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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-Pozo J. Argente J. Ascertainment and treatment of delayed puberty. Horm Res 2003; 60 (Suppl 3); 35-48.

-Rodríguez A, Moreno M, Rodríguez MD. Pubertad precoz. En: Pombo M. Tratado de Endocrinología Pediátrica. 3ª Ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 2002. p. 719.

El OP ya está en autobanned sin el avatar. DEP in RIP.